إيه إيه إل-993 CAS: 269390-77-4

إيه إيه إل-993 هو مثبط لتيروزين كيناز لمستقبلات عامل نمو البطان الوعائي (VEGFR) يتميز بتثبيطه المزدوج لإشارات VEGFR وتعبير HIF-1α من خلال تثبيط ERK دون التأثير على فسفرة Akt. يثبط إيه إيه إل-993 (269390-77-4) مستقبلات VEGFR-1 (IC50 = 130 نانومولار)، VEGFR-2 (IC50 = 23 نانومولار)، وVEGFR-3 (IC50 = 18 نانومولار). كما يثبط PDGFR-β، cKit، وCSF-1R بتركيزات أعلى (IC50 على التوالي 640 نانومولار، 236 نانومولار و380 نانومولار). أظهرت دراسات الفحص عدم وجود نشاط تثبيطي ضد مجموعة من الكينازات الأخرى. أظهرت دراسات البلورات بالأشعة السينية أن إيه إيه إل-993 يرتبط بالمجال التحفيزي لـ VEGFR-2 عندما يكون البروتين في حالة غير نشطة. مركب قابل للاختراق الخلوي، نشط في الجسم الحي وفي دراسات الحيوانات الكاملة. أنثرانيلاميد قابل لاختراق الخلايا يعمل كمثبط قوي لـ VEGFR (IC50 = 130، 23، و18 نانومولار ضد VEGFR-1، -2، و-3 على التوالي؛ IC50 = 1.24 نانومولار ضد فسفرة VEGFR-2 البشري المحفزة بـ VEGF في خلايا CHO) من خلال استهداف موقع ارتباط ATP لـ VEGFR في حالته غير النشطة "DFG-out" ويقمع بشكل فعال نمو الأورام (50 إلى 100 مجم/كجم؛ عن طريق الفم) عبر نشاطه المضاد لتكوين الأوعية في الفئران والجرذان في الجسم الحي، بينما يثبط c-kit، CSF-1R/c-Fms، PDGFR-β، وc-Abl فقط بتركيزات أعلى (IC50 = 236، 380، 640، و2820 نانومولار على التوالي). أظهر إيه إيه إل-993 بالإضافة إلى مثبطين آخرين لـ VEGFR، KRN633 وSU5416، تثبيطًا لتعبير HIF-1α المحفز بنقص الأكسجين (بأقل من 90% عند 30 ميكرومولار) وتنشيط النسخ. على عكس KRN633 وSU5416، يمنع إيه إيه إل-993 فقط فسفرة Erk المحفزة بنقص الأكسجين، وليس Akt، في خلايا هيلا. يستخدم إيه إيه إل-993 في الأبحاث السرطانية كمضاد للسرطان نظرًا لتثبيطه القوي لـ VEGFR-1 وVEGFR-2 وVEGFR-3، مما يساهم في قمع نمو الأورام والنشاط المضاد لتكوين الأوعية. كما يستخدم كأداة بحثية لدراسة دور إشارات VEGFR وتعبير HIF-1α في نمو وبقاء الخلايا السرطانية، وكمركب رئيسي لتطوير أدوية جديدة مضادة للسرطان تستهدف VEGFR ومسارات الإشارات ذات الصلة.