8-فورميل-4-ميثيلأومبيلفيرون هو مثبط يحجب وصول الركيزة إلى الموقع النشط لـ IRE1 ويعطل بشكل انتقائي كل من وصل Xbp1 وتحلل mRNA بوساطة IRE1. مركب كومارين o-هيدروكسي ألدهيد قابل لاختراق الخلية يثبط نشاط RNase لـ IRE1 بطريقة تعتمد على الوقت والجرعة (IC50 = 550، 230، 180، 100، و 45 نانومولار على التوالي، مع 0، 2، 4، 8، 16 دقيقة من التحضير المسبق للدواء في اختبارات انقسام RNA القائمة على FRET) عن طريق استهداف Lys907 في IRE1 بشكل تساهمي عبر تكوين قاعدة شيف، مما يمنع بشكل فعال وصل mRNA الخاص بالموقع الناجم عن إجهاد ER وكذلك تحلل mRNA المعتمد على IRE1 المنظم (RIDD) (IC50 = 6.9 و 4.1 ميكرومولار على التوالي، ضد وصل Xbp1 وتحلل Scara3) في مزارع MEF بعد العلاج بـ Tunicamycin. كما ثبت أنه يثبط توسع سعة ER (تركيز فعال 32 ميكرومولار) وإفراز الأميلاز (IC50 <2 ميكرومولار) عند تحريض الإجهاد بالعلاج بـ Dexamethasone في خلايا AR42J الأسينية البنكرياسية الورمية للفئران. يكشف التحليل الهيكلي أن انخفاض إمكانية الوصول إلى الماء لـ Lys907 في التكوين الأصلي لـ IRE1 يفسر الاستقرار غير المعتاد لتكوين قاعدة شيف لـ Lys907 ويشكل أساس التثبيط الانتقائي لـ RNase لـ IRE1 بواسطة 4μ8C و STF083010. على الرغم من أن 4μ8C، وليس STF083010، يثبط أيضًا فسفرة IRE1 الذاتية عن طريق تكوين قاعدة شيف مع Lys599 في IRE1 في غياب ADP، فإن النوكليوتيدات الخلوية تمنع 4μ8C من استهداف Lys599 في IRE1 وتثبيط نشاط كيناز IRE1 داخل الخلايا. 4μ8C (14003-96-4) هو مثبط انتقائي لنشاط ريبونوكلياز (RNase) لـ IRE1α (IC50 = 60 نانومولار). يرتبط تساهميًا مع اللايسين 907 في مجال endonuclease لـ IRE1، مما يحجب وصول الركيزة إلى الموقع النشط لـ IRE1α ويعطل كل من وصل XBP1 وتحلل mRNA بوساطة IRE1α ولكن ليس نشاط كيناز IRE1. يثبط IRE1α استجابة لنقص الأكسجين أو عوامل أخرى محفزة لإجهاد ER ولكن ليس له تأثير على تكاثر أو بقاء الخلايا في حالة نقص الأكسجين. يمنع إنتاج IL-4 و IL-5 و IL-13 في الخلايا التائية. يمنع 4μ8C وصل mRNA لـ XBP1 استجابة لإجهاد ER الناجم عن إنتاج بروينسولين متحور في خلايا β البنكرياسية.